重磅|糖尿病治疗进入“去强化”时代?

“河北省人民医院老年心脏科 郭艺芳、第二军医大学肥胖与糖尿病中心 邹大进 张征·糖尿病治疗 进入“去强化”时代？，[540].医师报,2018-3-15（18）”

近日，美国内科医师学会（ACP）公布了血糖管理新指南，主要包括4大要点：

对于HbA1c的控制目标，国内外早有共识。中国2型糖尿病防治指南（2017）认为：

美国糖尿病学会、美国临床内分泌医师协会、欧洲糖尿病研究学会、世界糖尿病联盟等所制定的指南也都与中国2型糖尿病防治指南（2017）持近似观点。

将HbA1c的控制目标设定为＜6.5%~7%，是基于既往大量循证医学的结论得出。UKPDS、DCCT等研究均发现：当HbA1c＞6.5%时，糖尿病并发症发生率明显上升；而每当HbA1c下降1%，与对照组相比，治疗组患者的并发症风险明显下降。新指南的发布，一石激起千层浪，引发广泛热议。

▲河北省人民医院老年心脏科  郭艺芳

UKPDS研究被视为支持强化降糖理念的最重要证据之一，但实际情况并非如此。UKPDS主体研究（即UKPDS 33）结果表明，应用磺脲类药物或胰岛素强化血糖控制可显著减少2型糖尿病患者微血管并发症的发生，但不能降低大血管事件发生率。

广为人知的“HbA1c每降低1%，任何糖尿病终点事件降低 21%，糖尿病相关死亡降低 21%，心梗发生率降低 14%”来自于UKPDS 35的结果，但此研究既不是随机对照试验，更不是药物干预试验，而只是针对糖尿病患者血糖水平与微血管和大血管事件发生率之间的关系所做的一项相关性分析。因此不宜将此作为强化降糖可带来大血管甚至微血管获益的证据。

UKPDS 80研究即UKPDS 研究的 30 年随访结果。此研究是在主体研究完成后所进行的延长期随访。由于受到降糖药物的应用、随访方式以及失访患者数量等多方面因素的限制，其证据力度并不能等同于其他随机对照试验。

基于此，UKPDS 研究并不能可靠证实降糖治疗可产生大血管获益。

DCCT研究也是常被引用的支持强化降糖的研究证据。但该研究受试者为1型糖尿病患者，由于病理生理机制存在显著不同，其结论显然不能简单类推至2型糖尿病患者。而另一方面，ACCORD、ADVANCE以及VADT研究均未能证实强化降糖治疗能够减少大血管并发症风险。

近年来，先后结束的数项关于GLP-1激动剂与SGLT-2抑制剂的研究发现，应用恩格列净、利拉鲁肽等药物治疗可显著降低2型糖尿病患者大血管事件风险。由于这些研究中不同组别之间血糖水平差异很小，其获益显然是通过降糖之外的机制来实现，也不能视为强化降糖的临床证据。

降糖治疗领域所拥有的临床研究证据是相同的，不同学术机构之所以提出不同的治疗理念，主要是因为出发点以及思考问题的角度不尽相同。

在临床工作中，医生所面对的是患者，而不是某种疾病；治疗疾病的目的应是改善患者生存质量、延长患者寿命，而非纠正某些异常指标。

如果旨在纠正某些异常指标的治疗措施不能为患者带来明确获益，却可能带来潜在风险，那么此种治疗措施的合理性显然值得商榷。

虽然现有研究发现，严格控制血糖可减少微血管事件的发生，但并不能降低严重微血管并发症（如致盲性视网膜病变、终末期肾病以及肾病死亡）风险，更不能减少大血管并发症的发生。

但追求更低的血糖控制目标将会不可避免的增加低血糖风险、治疗费用以及药物间相互作用的风险。在此情况下必须权衡利弊，不应为了追求看似更接近正常的血糖水平而为患者带来不利影响。

▲第二军医大学肥胖与糖尿病中心  邹大进  张征

严格血糖管理可降低糖毒性，改善高糖代谢记忆，促进胰岛细胞功能恢复。自UKPDS等研究结果出炉后，强化降糖策略一直是糖尿病治疗的主导思想。

2008年，ACCORD研究发现，对于存在心血管高危风险的2型糖尿病患者，严格控制血糖组患者的心血管死亡及全因死亡风险较非严格治疗组明显增加。紧随其后的ADVANCE、VADT等大型研究也显示，虽然强化降糖治疗能够改善心血管结局，但对卒中和心血管死亡并无明显影响。

也正是从那时起，国内外各大指南开始强调需根据每位患者的不同特点，制定血糖分层管理目标，糖尿病治疗进入个体化治疗新时代。

ACP上调HbA1c控制目标，无疑是对强化降糖模式的进一步反思和否定。但其所提出的依据并不令人信服，观点值得商榷。

以患者为中心、根据具体情况确定个体化血糖控制目标和降糖治疗方案，是当前学界普遍看法。但这并不意味着应放宽大多数2型糖尿病患者的血糖控制标准,片面强调“去强化”。HbA1c＜6.5%即一律减药，会给可从较低目标值获益的患者带来更多潜在危害。

ACP建议，对于预期寿命短于10年或合并慢性病患者不设定HbA1c达标值，只需缓解高血糖相关症状。这势必容易导致患者长期暴露在较高血糖状态下，增加高渗综合征、伤口愈合不良等风险。对于此类患者，应优化治疗方案，避免低血糖，而不是在未发生低血糖的前提下，放松血糖控制目标。

糖尿病治疗的终极目标并不是要控制好每一个血糖值，也不是让HbA1c低于某个固定切点，而是在不增加低血糖风险的前提下，充分降低糖尿病并发症发生率，延长患者生命，提高生存质量。同时也要兼顾患者及社会负担，尽可能降低医疗成本，取得治疗获益和潜在风险的最佳平衡，这是包括ACP在内的学界共识。

较为严格的血糖控制的获益往往被低血糖、体重增加、药物相互作用所带来的风险所抵消，但一些新型降糖药物能够避免此种风险。因此，对于无低血糖、无体重增加、无药物不良反应的患者，减药或停药无异于缴戒投降，让高血糖在患者体内横冲直撞而置之不理，此种治疗理念依据不足！减药或停药后血糖失控，并发症接踵而至，这样的研究比比皆是！我们要抛弃强化降糖，但不能不合理降糖！